Synthese von Benzocain [94-09-7]

Benzocain [94-09-7-A]            C9H11NO2

Die folgende Syntheseanleitung wurde uns freundlicherweise samt Fotos von Stefan (aka garage chemist) zur Verfügung gestellt. Eine dazugehörige Diskussion ist im deutschsprachigen Chemie-Forum Versuchschemie.de zu finden. Alle Fotos lassen sich durch Anklicken auf 1024x768 Pixel vergrößern. Eine kurze Erläuterung zum Syntheseweg ist bei der Methode B zu finden. Am Ende dieser Seite stehen außerdem einige Informationen zu charakteristischen Reaktionen und Eigenschaften des Benzocains.

1. Schritt: p-Nitrotoluol

»Ich habe 0.6 mol Toluol nitriert (Nitriersäure: 60 ml 98% H2SO4, 50 ml 65% HNO3) und dabei nach langwierigen Kristallisationen und Destillationen 14 g reines p-Nitrotoluol erhalten, neben 50 ml weniger reinem ortho-Nitrotoluol (muss nochmal vakuumfraktioniert werden, der Siedebereich ist noch weit und es enthält definitiv noch einiges an p-Nitrotoluol), welches hier nicht benötigt wird. Das p-Nitrotoluol wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert um es isomerenrein zu erhalten. Es lag dann in Form langer schwach gelblicher und absolut trockener Kristalle vor (davor waren die Kristalle ölig).«

2. Schritt: p-Toluidin

»Ein dreißigstel mol p-Nitrotoluol (4.6 g) wird mit Eisenfeilspänen (8 g) und Salzsäure (45 ml 25%-ig) nach dem Bechamp-Verfahren zum Amin reduziert. Es wird genauso verfahren wie bei der Herstellung von Anilin aus Nitrobenzol. Nachdem die Reduktion beendet ist (Geruch nach Nitrotoluol ganz verschwunden und vom Rückflusskühler tropft nur noch klares Wasser ohne Öltröpfchen) macht man die ganze Sache mit Natronlauge stark alkalisch (testen). Dann wird das Toluidin mit Wasserdampf aus dem Gemisch abdestilliert. Im Destillat sieht man rötliche Öltröpfchen (Toluidin-Monohydrat). Man destilliert solange Wasser ab (gegebenenfalls noch Wasser in den Siedekolben dazugeben) bis das Destillat klar und ohne weitere Öltröpfchen übergeht (dazu müssen mindestens 100ml Wasser abdestilliert werden).
Nun wird das Destillat mit Salzsäure angesäuert, wobei sich das Toluidin unter Bildung des wasserlöslichen Hydrochlorids auflöst (das Öl verschwindet). Die Lösung wird im Scheidetrichter zur Entfernung nichtbasischer Verunreinigungen (z.B. Nitrotoluolreste) einmal mit 25 ml Ether extrahiert, der Extrakt wird verworfen. Dann wird die Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht, das Öl kommt als Emulsion und in Form von Tröpfchen wieder zum Vorschein. Das Toluidin wird mit 35 ml Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit KOH getrocknet (keinesfalls CaCl2 verwenden!!!) (man braucht einiges an KOH, da ether viel Wasser löst) und der Äther dann abdestilliert. Mit dem destillierten Äther wäscht man das KOH aus und gibt diesen Waschether wieder in den Siedekolben und destilliert den Ether komplett ab (zuletzt Vakuum anlegen).
Es verbleibt ein rötliches Öl als Rückstand (die Destillation des Öls habe ich mir gespart, da die Produktmenge klein ist und der zusätzliche Reinigungseffekt minimal sein wird).
Das Öl kristallisierte nach dem Abkühlen spontan. Diese Kristalle stellen recht reines p-Toluidin dar. Nur p-Toluidin ist ein Feststoff (Smp. 44 °C), die isomeren Toluidine sind allesamt flüssig wie Anilin. Das Produkt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.«

3. Schritt: p-Methylacetanilid

»Zu dem p-Toluidin aus dem letzten Schritt werden 10 ml Essigsäureanhydrid gegeben (großer Überschuss, die Hälfte hätte es auch getan, aber so erstarrt nicht der gesamte Ansatz) und umgeschwenkt. Es setzt eine stark exotherme Reaktion ein (wird heiß, nicht in der Hand halten), das Toluidin löst sich zuerst ganz auf und dann fällt schlagartig eine große Menge Kristalle aus. Der Kolben wird verschlossen stehengelassen bis er wieder Raumtemperatur erreicht hat.
Es werden 50 ml Wasser mit ein wenig Natriumacetat versetzt und dazugegossen und kräftig geschüttelt. Das p-Methylacetanilid fällt als weißer Niederschlag aus. Wenn die Kristalle an der Wand haften wird ein Rührfisch dazugegeben und von außen mit einem Magnet innen die Kristalle abgekratzt. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Es ist schön kristallin. Der Schmelzpunkt betrug 147 °C (Literatur: 152 °C). Die Ausbeute an trockenem p-Methylacetanilid beträgt 3.9 g, das sind 78% auf das Nitrotoluol bezogen.«

»Die Acetylierung dient als Schutzgruppe für die Aminogruppe während der nun folgenden Oxidation der Methylgruppe zur entsprechenden Benzoesäure.«

4. Schritt: p-Acetamidobenzoesäure

»3.9 g p-Methylacetanilid und 10.2 g Magnesiumsulfat-Heptahydrat werden in einem 500-ml-Dreihalskolben mit Innenthermometer vorgelegt, 250 ml Wasser dazugegeben und unter Rühren auf 85 °C erhitzt. 10.2 g Kaliumpermanganat werden in einem Becherglas separat in 60 ml heißem Wasser gelöst und warmgehalten (beim Abkühlen kristallisiert das KMnO4 aus). Die Kaliumpermanganatlösung wird innerhalb von 30 Minuten langsam portionsweise mit einer Pipette der auf 85°C gehaltenen und kräftig gerührten Reaktionslösung zugesetzt. Es fällt langsam Braunstein aus. Wenn alle Kaliumpermanganatlösung zugesetzt ist (evtl. noch im Becherglas befindliche Kristalle in etwas heißem Wasser lösen und auch zugeben) wird noch 10 Minuten bei 85 °C gerührt und dann 8ml Ethanol zugesetzt und kurz zum Sieden erhitzt (zur Reduktion von unverbrauchtem Permanganat). Die Lösung darf keinerlei Permanganatfarbe mehr aufweisen. Die Lösung wird vom ausgefallenen Braunstein abfiltriert. Dies darf nicht mit einer Nutsche geschehen, da sich diese zusetzt. Mit einem Kaffeefilter geht es einigermaßen (dauert etwas). Der Braunstein wird mit etwas Wasser gewaschen. Das erkaltete, klare Filtrat (falls nötig ein zweites Mal filtrieren- bei mir kam durch den ersten Filter noch ein bisschen Braunstein) wird mit 15ml Salzsäure 25% angesäuert, wobei die p-Acetamidobenzoesäure als feine Kristalle ausfällt. Die Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 3.7 g (79%, bezogen auf p-Methylacetanilid).«

5. Schritt: p-Aminobenzoesäure (PABA)

»Nun wird die Schutzgruppe abgespalten um PABA zu erhalten. Die Acetylgruppe kann durch Hydrolyse mit entweder Säure oder Lauge abgespalten werden. Hier wird Säure verwendet.«

»3.7 g p-Acetamidobenzoesäure werden mit 18.5 ml 25%-iger Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Bereits nach kurzem Sieden löste sich der Feststoff auf, und direkt danach setzte eine Kristallisation eines anderen Feststoffs ein (PABA-Hydrochlorid). Die Reaktion schien nach 10 Minuten beendet zu sein, trotzdem wurde 30 Minuten lang gekocht.«

»Danach wurde der Kolbeninhalt in ein Becherglas überführt (der Kolben wird mit etwas Wasser ausgespült und der Rest ebenfalls in das Becherglas gegeben) und tropfenweise unter Rühren mit konzentrierter Ammoniaklösung versetzt. Nachdem etwa 7 ml Ammoniaklösung (ganz grob geschätzt) zugesetzt waren löste sich der Festkörper zunächst auf, um dann bei weiterem Ammoniakzusatz in Form eines puddingartigen Niederschlags wieder auszufallen. Bei weiterer Ammoniakzugabe löst sich dieser Niederschlag wieder auf. Es wird soviel Ammoniaklösung zugesetzt dass sich der Niederschlag gerade gelöst hat. Der pH-Wert soll 8 betragen (ich hatte kein Indikatorpapier zur Verfügung). Die PABA befindet sich nun als Ammoniumsalz in Lösung.
Nun wird pro 30 ml Lösung 1ml Eisessig zugesetzt (bei mir 1.7 ml (50 ml Lösung), kurz verrührt und die Lösung ohne Störung stehengelassen. PABA kristallisiert sehr langsam im Verlauf mehrerer Minuten in schönen zentimeterlangen, nadeldünnen Kristallen aus, die die gesamte Lösung durchwachsen. Die Lösung wird dann im Eisbad einige Stunden gekühlt, das Produkt abgesaugt und mit etwas Eiswasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.8 g p-Aminobenzoesäure (63%). Der Schmelzpunkt war genau der in der Literatur angegebene (187 °C), das Produkt war somit trotz der Färbung (PABA sollte eigentlich weiß sein) sehr rein.«

6. Schritt: Benzocain

»0.5 g PABA werden in 5 ml Ethanol gelöst und 0.5 ml konz. Schwefelsäure zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht, wobei die anfangs ausgefallenen Feststoffe komplett in Lösung gehen.«

»Nun wird zu der Lösung langsam tropfenweise 10%-ige Natriumcarbonatlösung zugefügt, um die Schwefelsäure zu neutralisieren (CO2-Entwicklung). Es wird solange Natriumcarbonatlsg. zugefügt bis die Gasentwicklung aufhört und der pH bei 8 ist. Die Lösung wird zweimal mit je 3 ml Dichlormethan extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Dichlormethan abdestilliert.
Der Rückstand kristallisiert beim Abkühlen und stellt weitgehend reines Benzocain dar. Man kann es zur Reinigung aus Ethanol/Wassergemisch umkristallisieren. Die Ausbeute habe ich nicht gemessen.«

Quelle: Revised Procedure: Expt. 21.1 Multistep Synthesis of Benzocaine Analogs
Fotos und Durchführung: Stefan (aka garage chemist)
Letzte Aktualisierung: 11/01/07

Benzocain-Synthese in größerem Maßstab [94-09-7-B]            C9H11NO2

Zur Reaktion: Die intermediär benötigte p-Aminobenzoesäure kann zwar durch Reduktion von p-Nitrobenzoesäure gewonnen werden, allerdings entsteht p-Nitrobenzoesäure nur in einer sehr geringen Ausbeute von 2% bei der direkten Nitrierung von Benzoesäure. Daher wählt man den Umweg über Toluol bzw. p-Toluidin, welches sich in guter Ausbeute zu p-Aminobenzoesäure oxidieren lässt. Um die Aminogruppe vor der Oxidation zu schützen wird diese durch Acetylierung geschützt. Als Acylierungsmittel wird Essigsäureanhydrid verwendet. Katalysatoren sind infolge der basischen Natur des Toluidins nicht erforderlich. Die Methylgruppe am aromatischen Kern wird mit Kaliumpermanganat zur Carboxylgruppe oxidiert. Anschließend wird die p-Acetaminobenzoesäure mit Salzsäure zu p-Aminobenzoesäure verseift. Schließlich wird die p-Aminobenzoesäure mit Ethanol und Chlorwasserstoff als Katalysator in den Ethylester - das Benzocain - überführt.

p-Methylacetanilid

In einem 250-ml-Dreihalskolben, der mit Rückflusskühler und Tropftrichter versehen ist, werden 32.1 g p-Toluidin gegeben. Unter Umschütteln löst man die Kristalle bei Zimmertemperatur in etwa 50 ml Toluol und lässt unter Umschwenken 35.7 g Essigsäureanhydrid aus dem Tropftrichter innerhalb von 10 bis 15 Minuten zutropfen. Bei diesem Vorgang erwärmt sich das Reaktionsgemisch. Anschließend erhitzt man es noch eine halbe Stunde lang auf dem Wasserbad und lässt abkühlen, zuletzt mit Hilfe eines Eisbads. Nach etwa 3 bis 4 Stunden wird der ausgefallene Kristallbrei auf der Nutsche abgesaugt mit etwa 30 ml Ligroin (Petroleumbenzin) gewaschen und im Exsikkator über Schwefelsäure getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 43 g (96% der Theorie) eines bei 148 bis 150 °C schmelzenden Produkts.

p-Aminobenzoesäure (PABA)

In einem 2-l-Dreihalskolben, der mit Rückflussfühler, KPG-Rührer und Zweihalsstück mit Tropftrichter und Gaseinleitungsrohr versehen ist, werden 14.9 g fein gepulvertes 4´-Methylacetanilid gegeben. Unter Rühren und Erhitzen im siedenenden Wasserbad bringt man durch Zugabe von 700 bis 750 ml Wasser den größten Teil des 4´-Methylacetanilids in Lösung. Ungeachtet des nicht Gelösten wird dann – nachdem man das Gaseinleitungsrohr über eine leere Waschflasche als Sicherheitsflasche und eine Waschflasche nach Muencke, die etwa 20 ml Schwefelsäure enthält, mit einer CO2-Bombe verbunden hat – ein kräftiger Kohlendioxid-Strom eingeleitet. Gleichzeitig tropft man unter fortgesetztem Rühren und Erhitzen im siedenden Wasserbad eine Lösung von 47.4 g Kaliumpermanganat in 750 ml Wasser innerhalb von 90 bis 120 Minuten zu. Danach lässt man das braune Reaktionsgemisch erkalten. Der Überschuss an Kaliumpermanganat wird durch Zugabe 10 bis 20 ml Ethanol beseitigt (die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur langsam) und der Braunstein auf der Nutsche abgesaugt. Kolloidales Mangandioxid fällt beim nachfolgenden Eindampfen wieder aus. Anschließend engt man das Filtrat in einer Porzellanschale auf 400 bis 500 ml ein und versetzt nach dem Erkalten die gelb gefärbte Flüssigkeit mit 25%-iger Salzsäure (etwa 20 ml) bis zur sauren Reaktion. Dabei fällt die p-Acetaminobenzoesäure als schwach gelb gefärbter schaumiger Niederschlag aus. Dieser wird auf der Nutsche abgesaugt und mit kaltem etwa 50 ml kaltem Wasser gewaschen.
Die p-Acetaminobenzoesäure wird in einem 250-ml-Rundkolben mit 140 ml 25%-iger Salzsäure versetzt und unter häufigem Umschwenken 60 bis 90 Minuten lang gekocht. Danach lässt man abkühlen und etwa 30 Minuten lang im Eisbad stehen. Der ausgefallene Niederschlag aus p-Aminobenzoesäure Hydrochlorid wird auf der Nutsche abgesaugt und anschließend in etwa 100 ml Wasser gelöst. Zu der gelbgrün gefärbten Lösung fügt man dann in der Kälte unter Umschwenken portionsweise 10 bis 12 g Natriumacetat hinzu. Hierbei fällt p-Aminobenzoesäure als flockiger, gelber Niederschlag aus. Die p-Aminobenzoesäure wird auf der Nutsche abgesaugt und im Exsikkator über Schwefelsäure getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 10 g (73% der Theorie) eines bei 185 bis 186 °C schmelzenden Produkts.

Benzocain

In einem 250-ml-Dreihalskolben werden 100 ml absolutes Ethanol gefüllt und der Kolben samt Inhalt gewogen. Ein Rückflusskühler und ein Gaseinleitungsrohr werden angeschlossen. Das Gaseinleitungsrohr wird über eine leere Waschflasche als Sicherheitsflasche und eine Waschflasche nach Muencke, die etwa 20 ml Schwefelsäure enthält, mit einer Chlorwasserstoff-Bombe verbunden. Man leitet zunächst unter Kühlung mit kaltem Wasser 15 bis 20 g Chlorwasserstoff ein (Zeitdauer: etwa 45 bis 60 Minuten), fügt dann 9.6 g p-Aminobenzoesäure hinzu und kocht das breiige Reaktionsgemisch unter fortgesetztem Hindurchleiten von Chlorwasserstoff auf dem Wasserbad unter Rückfluss. Dabei tritt allmählich Lösung ein. Nach 3 bis 4 Stunden unterbricht man die Reaktion, lässt abkühlen und im Eisbad auskristallisieren. Der ausgefallene Niederschlag wird nach etwa einer Stunde auf der Nutsche abgesaugt und mit 20 ml absolutem Ethanol gewaschen. Die farblosen blättchenartigen Kristalle des 4-Aminobenzoesäureesterhydrochlorids werden in einem 250-ml-Erlenmeyerkolben in etwa 100 ml Wasser gelöst. Bei der portionsweisen Zugabe eines wässrigen Kaliumcarbonat-Breis (insgesamt etwa 6 g Kaliumcarbonat in 12 ml Wasser) fällt Benzocain als farbloser Niederschlag aus. Man lässt etwa 1 bis 2 Stunden lang im Eisbad stehen, saugt den Niederschlag auf der Nutsche ab und wäscht ihn mit etwa 30 ml eiskaltem Wasser. Die Substanz wird aus viel Wasser (etwa 900 bis 1100 ml), eventuell unter Zugabe von Aktivkohle, umkristallisiert und im Exsikkator über Schwefelsäure getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 10 g (87% der Theorie) Benzocain, welches bei 89 bis 90 °C schmilzt.

Quelle: Winterfeld, K. - Praktikum der organisch-präparativen Pharmazeutischen Chemie, 6. Auflage, Steinkopff Verl., 1965
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Letzte Aktualisierung: 11/01/07