Synthese von 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon (MPCH) [7063-30-1]

2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon [7063-30-1-A]            C13H17NO

Zu den Ausgangsstoffen:

Benzonitril wird hergestellt, indem man Benzamid mit wasserentziehenden Mitteln, wie Phosphorpentoxid oder Thionylchlorid, behandelt. Letzteres ist am einfachsten anzuwenden: man kocht Benzamid mit einem 50%-igen Thionylchloridüberschuss und einigen Tropfen Dimethylformamid oder Benzyltriethylammoniumchlorid als Katalysator¹ bis zur Beendigung der Gasentwicklung, destilliert das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum ab und destilliert das Benzonitril mit Wasserdampf. Benzamid ist aus Benzoesäure und Harnstoff erhältlich², oder aus Benzoylchlorid und Ammoniaklösung³.
Benzonitril lässt sich auch aus diazotiertem Anilin und Kupfer(I)cyanid nach Sandmeyer herstellen (siehe Organikum).

Cyclopentylbromid wird dargestellt, indem man Cyclopentanon (aus Adipinsäure erhältlich⁴) mit Natriumborhydrid⁵, Lithiumaluminiumhydrid, durch katalytische Hydrierung oder mit einem anderen geeigneten Reduktionsmittel zu Cyclopentanol reduziert und dieses mit Phosphortribromid umsetzt⁶).
Die Reaktion von Bromwasserstoffsäure mit Cyclopentanol ergibt schlechte Ausbeuten und erzeugt große Mengen von Cyclopenten als Nebenprodukt, sodass sie keinesfalls zu empfehlen ist.

Durchführung der Synthese:

Cyclopentylphenylketon [5422-88-8-A]            C12H14O

Durchführung: In einem trockenen Zwei- oder Dreihalsrundkolben mit Tropftrichter und Rückflusskühler, welcher mit einem Trockenrohr zum Schutz gegen Luftfeuchtigkeit versehen ist, werden 1.3 g Magnesiumspäne mit 10 ml absolutem Diethylether übergossen. In den Tropftrichter wird eine Lösung von 0.05 mol Cyclopentylbromid (7.45 g) in 20 ml absolutem Ether gegeben. Ein Fünftel der Lösung wird direkt zugetropft und das Anspringen der Reaktion abgewartet. Die Reaktion kann auch durch Zugabe eines Iodkristalls eingeleitet werden. Die restliche Lösung wird so hinzugetropft dass der Ether schwach siedet. Wenn alles zugetropft ist, wird noch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, um die Reaktion zu vervollständigen. Das Magnesium hat sich dann zum größten Teil aufgelöst.
Zur entstandenen Lösung von Cyclopentylmagnesiumbromid wird eine Lösung von 0.05 mol Benzonitril (5.15g) in 20 ml wasserfreiem Toluol unter Rühren zugetropft und 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Daraufhin wird der Ether abdestilliert, bis das Toluol anfängt überzugehen (110 °C werden in der Dampfphase erreicht), es werden 30 ml 15%-ige Salzsäure zugegeben und unter magnetischem Rühren 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Den Ansatz lässt man ganz abkühlen und schwenkt um, wobei sich entstandene teerartige Stoffe an der Wand absetzen. Dann trennt man wässrige und Toluolphase im Scheidetrichter. Die wässrige Lösung wird noch einmal mit 10 ml Toluol extrahiert. Aus den vereinigten Toluolphasen wird das Toluol abdestilliert (evtl. noch vorhandenes Wasser geht als Azeotrop mit über) und dann im Vakuum das Keton destilliert; Sdp. 135-140 °C im Wasserstrahlvakuum (125-130 °C bei 5 mmHg ). Man erhält bräunliches Öl, welches im reinen Zustand farblos ist. Es enthält noch etwas nicht umgesetztes Benzonitril (dies stört bei den folgenden Umsetzungen nicht), da eine sorgfältige Fraktionierung aufgrund der kleinen Ansatzgröße nicht möglich ist. Erreichte Ausbeute ca. 34%, 3 g (Literatur: 55%).

Andere Bezeichnung: Cyclopentyl-phenyl-methanon

1-Bromcyclopentylphenylketon [6740-66-5-A]            C12H13BrO

Durchführung: 1 g Cyclopentylphenylketon wird in 5 ml Dichlormethan gelöst. Außerdem löst man 1 g Brom in 5 ml Dichlormethan, da eine solche Bromlösung besser zu dosieren ist als reines Brom. Von der Bromlösung wird 1 ml der Ketonlösung zugesetzt und abgewartet, bis sie sich entfärbt hat. Die Reaktion verläuft autokatalytisch: der entstehende Bromwasserstoff katalysiert die Bromierung des Ketons. Es kann anfangs eine halbe Stunde dauern bis die Reaktion anspringt, aber dann entfärbt sich die Lösung plötzlich. Die weitere Bromlösung wird nun tropfenweise unter Umschütteln zugesetzt, die Reaktion erfolgt rasch und quantitativ. Man setzt solange Bromlösung zu, bis bei weiterer Zugabe keine Entfärbung mehr erfolgt, das Keton wird also mit der Bromlösung quasi titriert.
Das Dichlormethan wird nun abdestilliert, wobei zuerst der gelöste Bromwasserstoff entweicht. Das Bromketon wird dann noch einige Zeit im Vakuum auf 50 °C erwärmt (Wasserbad), um restliches Dichlormethan, Brom und Bromwasserstoff zu entfernen.

Andere Bezeichnungen: (1-Bromo-cyclopentyl)-phenyl-methanon; (1-Bromo-cyclopentyl)-phenyl-keton

1-Hydroxycyclopentylphenylketon-N-Methylimin [6740-84-7-A]            C13H17NO

Durchführung: In einem Reagenzglas, das mit einer Eis/Kochsalzmischung auf -20 °C (Temperatur überprüfen!) gekühlt wird, werden 2-3 ml flüssiges Methylamin (Sdp. -6 °C) einkondensiert. Das Methylamingas wird hergestellt, indem in einem Kölbchen 3 g Natriumhydroxid mit 6 ml 40%-iger wässriger Methylaminlösung versetzt werden. Das Kölbchen wird sofort mit einem Stopfen mit Gasableitungsrohr versehen. Das Methylamin wird durch ein Trockenrohr mit Kaliumhydroxid und dann in das gekühlte Reagenzglas geleitet. Durch gelindes Erwärmen und Umschwenken der Mischung im Kölbchen wird das Methylamingas langsam und gleichmäßig freigesetzt, sodass alles kondensieren kann.
Zu dem flüssigen Methylamin wird das 1-Bromcyclopentylphenylketon tropfenweise zugesetzt, wobei man darauf achtet, dass nichts an der Innenwand hängen bleibt. Man schwenkt um, sodass die Mischung homogen wird. Das Reagenzglas wird noch 30 Minuten in der Kältemischung belassen und dann herausgenommen, sodass das überschüssige Methylamin verdampfen kann. Dies kann lange dauern (einige Stunden), auch wenn die Mischung bereits Raumtemperatur erreicht hat.
Zu dem Rückstand in Reagenzglas werden 15 ml Diethylether zugesetzt und gut umgeschüttelt. Das Imin löst sich im Ether, während das Nebenprodukt der Reaktion, Methylamin-Hydrobromid, ungelöst bleibt. Die Lösung wird durch einen Papierfilter in einen Schliffkolben filtriert. Die Extraktion des Imins aus dem Rückstand im Reagenzglas wird noch zweimal mit je 10 ml Ether wiederholt. Diese Extrakte werden ebenfalls filtriert und mit dem ersten Extrakt vereinigt. Aus der etherischen Lösung wird der Ether abdestilliert. Zum Schluss wird die Vorlage gegen eine leere gewechselt, Vakuum angelegt und erwärmt bis aller Ether entfernt ist. Das Produkt erstarrt beim Abkühlen zu Kristallen.

Andere Bezeichnungen: 1-Hydroxy-cyclopentyl-(phenyl)-N-methylketimin; 1-(Methylimino-phenyl-methyl)-cyclopentanol

2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon-hydrochlorid [4631-27-0-A]            C13H17NO · HCl
bzw. 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon [7063-30-1-A]            C13H17NO

Durchführung: Das 1-Hydroxycyclopentylphenylketon-N-Methylimin aus dem letzten Schritt wird in 10 ml Decalin gelöst und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss gekocht (190 °C). Statt Decalin kann auch Undecan, 1,2-Dichlorbenzol oder ein anderes inertes Lösungsmittel mit ausreichend hohem Siedepunkt verwendet werden. Die Lösung färbt sich dabei schwarz, und eine geringe Menge teerige Substanz setzt sich innen am Glas ab. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in ein anderes Gefäß pipettiert und tropfenweise mit konzentrierter isopropanolischer Salzsäure (gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in 99%igem 2-Propanol) versetzt (solange bis nichts mehr ausfällt). Das Produkt fällt dabei als Hydrochlorid aus, welches teilweise innen am Glas haftet.
Die Lösung wird durch eine Glasfilternutsche filtriert, das im Gefäß hängen gebliebene Produkt durch Schütteln mit Aceton in Suspension gebracht und ebenfalls filtriert. Das rohe Produkt auf dem Filter wird mit Aceton durchgerührt und das Aceton abgesaugt, wobei das Pulver heller wird (die teerigen Verunreinigungen lösen sich im Aceton, das Produkt dagegen nicht). Schließlich wird es weitgehend trockengesaugt. Das Rohprodukt wird folgendermaßen umkristallisiert: man löst es unter Erwärmen in 4 ml 96%-igem Ethanol und gibt dann 20 ml Diethylether zu. Das Produkt fällt als nahezu weißes feinkristallines Pulver aus, die Kristallisation wird durch Kühlung mit Eis vervollständigt. Das Pulver wird abfiltriert, mit etwas Diethylether gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt: 257 °C. Ausbeute: 0.54 g (39%, auf Cyclopentylphenylketon bezogen. Liegt normalerweise deutlich höher).

Quelle: Deutsches Patent 4409671
Quellen zur Synthese der Ausgangsstoffe:
[1] US-Patent 4605521
[2] Helv. Chim. Acta 29, (1946) pp. 1440-1
[3] Gattermann-Wieland: Die Praxis des organischen Chemikers, 43. Auflage, S.314
[4] Organic Syntheses, Coll. Vol. 1, p.192 (1941); Vol. 5, p.37 (1925)
[5] Versuchschemie.de - Synthese von Cyclopentanol
[6] Adams and Noller, J. Am. Chem. Soc. 48, 1080 (1926)
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Letzte Aktualisierung: 11/05/07

Andere Bezeichnung: MPCH